Ένζυμο που προστατεύει από ιούς θα μπορούσε να τροφοδοτήσει την εξέλιξη του καρκίνου

Ένα ένζυμο που προστατεύει τα ανθρώπινα κύτταρα από τους ιούς μπορεί να βοηθήσει στην ώθηση της εξέλιξης του καρκίνου προς μεγαλύτερη κακοήθεια προκαλώντας μυριάδες μεταλλάξεις στα καρκινικά κύτταρα, σύμφωνα με μια μελέτη με επικεφαλής τους ερευνητές της Weill Cornell Medicine. Το εύρημα υποδηλώνει ότι το ένζυμο μπορεί να είναι ένας πιθανός στόχος για μελλοντικές θεραπείες για τον καρκίνο.

Στη νέα μελέτη, που δημοσιεύθηκε στις 8 Δεκεμβρίου στο Cancer Research, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν ένα προκλινικό μοντέλο καρκίνου της ουροδόχου κύστης για να διερευνήσουν τον ρόλο του ενζύμου που ονομάζεται APOBEC3G στην προώθηση της νόσου και διαπίστωσαν ότι αύξησε σημαντικά τον αριθμό των μεταλλάξεων στα καρκινικά κύτταρα, ενισχύοντας την γενετική ποικιλομορφία των όγκων της ουροδόχου κύστης και επιτάχυνση της θνησιμότητας.

«Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι το APOBEC3G συμβάλλει σημαντικά στην εξέλιξη του καρκίνου της ουροδόχου κύστης και θα πρέπει να θεωρείται ως στόχος για μελλοντικές στρατηγικές θεραπείας», δήλωσε ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Δρ. Bishoy M. Faltas, επίκουρος καθηγητής κυτταρικής και αναπτυξιακής βιολογίας στο Weill Cornell Medicine. και έναν ογκολόγο που ειδικεύεται στους καρκίνους του ουροθηλίου στο NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.

Η οικογένεια ενζύμων APOBEC3 είναι ικανή να μεταλλάξει RNA ή DNA — τροποποιώντας χημικά ένα νουκλεοτίδιο κυτοσίνης (γράμμα «C» στον γενετικό κώδικα). Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε ένα λανθασμένο νουκλεοτίδιο σε αυτή τη θέση. Οι φυσιολογικοί ρόλοι αυτών των ενζύμων, συμπεριλαμβανομένου του APOBEC3G, είναι να καταπολεμούν ρετροϊούς όπως ο HIV – προσπαθούν να εμποδίσουν την αναπαραγωγή του ιού μεταλλάσσοντας τις κυτοσίνες στο ιικό γονιδίωμα.

Η εγγενής επικινδυνότητα αυτών των ενζύμων υποδηλώνει ότι πρέπει να υπάρχουν μηχανισμοί για την αποτροπή τους από το να βλάψουν το κυτταρικό DNA. Ωστόσο, ξεκινώντας πριν από περίπου μια δεκαετία, οι ερευνητές που χρησιμοποιούν νέες τεχνικές προσδιορισμού αλληλουχίας DNA άρχισαν να βρίσκουν εκτεταμένες μεταλλάξεις τύπου APOBEC3 στο κυτταρικό DNA στο πλαίσιο του καρκίνου. Σε μια μελέτη του 2016 σε δείγματα ανθρώπινου όγκου της ουροδόχου κύστης, ο Δρ. Faltas, ο οποίος είναι επίσης διευθυντής της έρευνας για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης στο Englander Institute for Precision Medicine και μέλος του Sandra and Edward Meyer Cancer Center, διαπίστωσε ότι ένα υψηλό ποσοστό των μεταλλάξεων σε αυτοί οι όγκοι σχετίζονταν με το APOBEC3 — και ότι αυτές οι μεταλλάξεις φάνηκε να έχουν ρόλο στο να βοηθήσουν τους όγκους να αποφύγουν τις επιπτώσεις της χημειοθεραπείας.

Τέτοια ευρήματα δείχνουν την πιθανότητα ότι οι καρκίνοι γενικά αξιοποιούν τα APOBEC3 για να μεταλλάξουν το γονιδίωμά τους. Αυτό θα μπορούσε να τους βοηθήσει όχι μόνο να αποκτήσουν όλες τις μεταλλάξεις που απαιτούνται για την καρκινική ανάπτυξη, αλλά και να ενισχύσουν την ικανότητά τους να διαφοροποιούνται και να «εξελιχθούν» στη συνέχεια – επιτρέποντας περαιτέρω ανάπτυξη και εξάπλωση παρά τις ανοσοποιητικές άμυνες, τις φαρμακευτικές θεραπείες και άλλους δυσμενείς παράγοντες.

Στη νέα μελέτη, ο Δρ. Faltas και η ομάδα του, συμπεριλαμβανομένου του πρώτου συγγραφέα Δρ. Weisi Liu, μεταδιδακτορικού ερευνητικού συνεργάτη, εξέτασαν τον συγκεκριμένο ρόλο του APOBEC3G στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης με πειράματα άμεσης αιτίας και αποτελέσματος.

Το APOBEC3G είναι ένα ανθρώπινο ένζυμο που δεν βρέθηκε σε ποντίκια, επομένως η ομάδα απέκλεισε το γονίδιο για το μοναδικό ένζυμο τύπου APOBEC3 σε ποντίκια, αντικαθιστώντας το με το γονίδιο για το ανθρώπινο APOBEC3G. Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι όταν αυτά τα ποντίκια APOBEC3G εκτέθηκαν σε μια χημική ουσία που προάγει τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης που μιμείται τις καρκινογόνες ουσίες στον καπνό του τσιγάρου, είχαν πολύ περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν αυτή τη μορφή καρκίνου (76% ανέπτυξαν καρκίνο) σε σύγκριση με ποντίκια των οποίων το γονίδιο APOBEC είχε χτυπηθεί. έξω και δεν αντικαταστάθηκε (το 53% ανέπτυξε καρκίνο). Επιπλέον, κατά τη διάρκεια μιας περιόδου παρατήρησης 30 εβδομάδων, όλα τα ποντίκια που ήταν μόνο νοκ-άουτ επέζησαν, ενώ σχεδόν το ένα τρίτο των ποντικών APOBEC3G υπέκυψε στον καρκίνο.

Προς έκπληξή τους, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το APOBEC3G στα κύτταρα του ποντικιού υπήρχε στον πυρήνα, όπου το κυτταρικό DNA διατηρείται χρησιμοποιώντας μια τεχνική μικροσκοπίας «οπτικής τομής». Προηγουμένως, αυτή η πρωτεΐνη πιστευόταν ότι βρισκόταν μόνο έξω από τον πυρήνα. Βρήκαν επίσης ότι οι όγκοι της ουροδόχου κύστης των ποντικών APOBEC3G είχαν περίπου διπλάσιο αριθμό μεταλλάξεων σε σύγκριση με τους όγκους σε ποντίκια που είχαν μόνο νοκ-άουτ.

Προσδιορίζοντας τη συγκεκριμένη μεταλλακτική υπογραφή του APOBEC3G και χαρτογραφώντας το στα γονιδιώματα των όγκων, η ομάδα βρήκε άφθονα στοιχεία ότι το ένζυμο είχε προκαλέσει μεγαλύτερο φορτίο μετάλλαξης και γονιδιωματική ποικιλομορφία στους όγκους, πιθανώς να ευθύνεται για τη μεγαλύτερη κακοήθεια και θνησιμότητα στα ποντίκια APOBEC3G. «Είδαμε μια διακριτή μεταλλακτική υπογραφή που προκαλείται από το APOBEC3G σε αυτούς τους όγκους, η οποία είναι διαφορετική από τις υπογραφές που προκαλούνται από άλλα μέλη της οικογένειας APOBEC3», είπε ο Δρ Liu.

Τέλος, οι ερευνητές αναζήτησαν τη μεταλλακτική υπογραφή του APOBEC3G σε μια ευρέως χρησιμοποιούμενη βάση δεδομένων DNA ανθρώπινου όγκου, το The Cancer Genome Atlas, και διαπίστωσαν ότι αυτές οι μεταλλάξεις φαίνεται να είναι συχνές σε καρκίνους της ουροδόχου κύστης και συνδέονται με χειρότερα αποτελέσματα.

«Αυτά τα ευρήματα θα ενημερώσουν τις μελλοντικές προσπάθειες για τον περιορισμό ή την καθοδήγηση της εξέλιξης του όγκου στοχεύοντας τα ένζυμα APOBEC3 με φάρμακα», είπε ο Δρ Φάλτας.

Πολλοί γιατροί και επιστήμονες της Weill Cornell Medicine διατηρούν σχέσεις και συνεργάζονται με εξωτερικούς οργανισμούς για την προώθηση της επιστημονικής καινοτομίας και την παροχή καθοδήγησης από ειδικούς. Το ίδρυμα δημοσιοποιεί αυτές τις αποκαλύψεις για να διασφαλίσει τη διαφάνεια. Για αυτές τις πληροφορίες, ανατρέξτε στο προφίλ για γιατρός απουσίες.